不到一個月，英國和美國接連批準(zhǔn)了基因編輯療法上市。從諾獎到上市，這也是CRISPR基因編輯技術(shù)在被發(fā)現(xiàn)約十年后的一個重要里程碑。“一次治療，終生治愈”，對于血液病患者來說，他們將迎來重要福音，但它們也有普遍的問題——貴。

一次治療，終生治愈

當(dāng)?shù)貢r間12月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)兩種治療鐮狀細胞病的基因療法，這是美國首次批準(zhǔn)適用于12歲及以上鐮狀細胞病患者、基于細胞的基因療法。

美藥管局在一份聲明中說，這兩種基因療法具有“里程碑意義”。兩種療法名為Casgevy和Lyfgenia，其中Casgevy是美藥管局批準(zhǔn)的首款運用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的療法，標(biāo)志著基因治療領(lǐng)域的創(chuàng)新進步。

這是基因編輯療法在全球第二次獲批。不到一個月前，11月16日，英國藥品和保健品管理局（MHRA）在官網(wǎng)發(fā)布公告稱，批準(zhǔn)CRISPR基因編輯療法Casgevy，適用于12歲以上的鐮狀細胞病患者，以及輸血依賴性β地中海貧血癥患者。

據(jù)了解，鐮狀細胞病是一種遺傳性血液病，主要是由血紅蛋白（紅細胞中的攜氧蛋白）的基因突變造成，其特征是紅細胞呈鐮刀形，這種異常的紅細胞會阻礙血管中的血流繼而導(dǎo)致身體組織的供氧受限，引發(fā)嚴重疼痛和器官損傷。

截至目前，英國約有1.5萬人、美國則有約10萬人受鐮狀細胞病影響。據(jù)美國藥管局介紹，這兩種治療藥物都是由患者自身的造血干細胞制成，經(jīng)過基因改造后，以造血干細胞移植方法，通過單次注射輸回到患者體內(nèi)。

Casgevy療法由美國大型生物技術(shù)公司福泰制藥（Vertex Pharmaceuticals，VRTX.US）和瑞士藥企CRISPR Therapeutics（CRSP.US）共同研發(fā)。CRISPR Therapeutics的創(chuàng)始人之一是德國馬克斯·普朗克病原學(xué)研究所的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），她和美國加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）因在基因編輯技術(shù)方面的開創(chuàng)性成果而共同獲得2020年的諾貝爾化學(xué)獎。

FDA生物制品評估與研究中心治療產(chǎn)品辦公室副主任Nicole Verdun表示，“鐮狀細胞病是一種罕見、會使人衰弱而且危及生命的血液病，治療需求供不應(yīng)求?；虔煼梢愿_而有效地治療，尤其將幫助那些患有此病但當(dāng)前治療方法有限的病人”。

Vertex公司CEO Reshma Kewalramani表示：“我們相信藥品的價格能夠反映其帶來的價值，而這種價值是一次性療法，可能終生治愈疾病。”

仍有長期問題

隨著基因編輯技術(shù)在人體研究中取得進展，這些監(jiān)管部門的批準(zhǔn)可能只是一個開始。諾貝爾化學(xué)獎得主 Jennifer Doudna在采訪中表示：“這項批準(zhǔn)是醫(yī)學(xué)界的一個轉(zhuǎn)折點，它將真正顯示了基因組編輯如何被用作一種一勞永逸的疾病治療方法。”

但是，這一新生領(lǐng)域應(yīng)用還面臨著許多障礙，比如各種安全因素和“百萬美元”級別的高昂費用。據(jù)報道，每位患者的治療費用高達220萬美元。根據(jù)Vertex目前的藥物制備能力，大約16000名鐮狀細胞重癥患者將有資格獲得該藥物。

此外，雖然該療法只需要一次，但整個療程耗時數(shù)月。首先需將干細胞抽取并分離后送到福泰制藥的實驗室，然后進行基因編輯。編輯完成后，患者首先通過數(shù)日的化療，清除舊的不健康紅細胞，為新細胞騰出空間。新細胞被注入體內(nèi)后，患者需住院數(shù)周恢復(fù)。

分析師表示，即便是最能獲益的那部分患者，該療法耗時太長，患者還需要忍受化療，治療需求可能不會很大，而且該療法可能導(dǎo)致不孕不育，同時成本太高，預(yù)計不會有很多保險負擔(dān)。分析師預(yù)期，每位病人的治療成本最高在200萬美元左右。而且，因為該療法的流程太過復(fù)雜，能夠提供該療法的醫(yī)療機構(gòu)估計比較有限。

分析師預(yù)期，福泰制藥到2028年將通過該療法獲得12億美元的收入。然而，資本市場對于商業(yè)化仍持懷疑態(tài)度。華爾街預(yù)計，福泰制藥將向每位基因療法治療的患者收取約200萬美元的治療費用，最終整體費用要超過每人300萬美元。但是，數(shù)百萬美元的費用高于普通家庭的經(jīng)濟能力，而英國政府的醫(yī)療服務(wù)體系以及美國保險公司是否會支付相關(guān)治療的費用，這仍是一個未知數(shù)。

或許受此擔(dān)憂的影響，福泰制藥上周五美股盤中跌1.29%，報349.37美元；Crispr ADR盤中大跌6.52%，報65.63美元。相比之下，納斯達克生物指數(shù)盤中跌0.76%，報3972.22點。

一位研究方向為生物化學(xué)及藥物開發(fā)的人員對北京商報記者表示，F(xiàn)DA獲批但公司股價卻下跌，主要原因有FDA的批準(zhǔn)包含了Black Box Warning（黑框警告），強調(diào)該產(chǎn)品的潛在風(fēng)險，對市場非常不利。同時，LYFGENIA的定價為310萬美元，CASGEVY的定價為220萬美元。投資者對于該產(chǎn)品今后的市場銷量并不樂觀，對LYFGENIA尤其不看好。

據(jù)了解，黑框警告是美國FDA要求在處方藥的說明書上寫明的一種對藥物不良反應(yīng)的警告標(biāo)志，是最高級別的警告，代表該藥物具有引起嚴重的、甚至危及生命的不良反應(yīng)的重大風(fēng)險。

無限可能性

不過，從諾獎到現(xiàn)實，基因編輯療法確實邁出了前進的一大步。哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的血液和骨髓移植主任馬庫斯·馬帕拉（Markus Mapara）博士表示，該療法對患者的作用令人興奮，“你確實看到了這種治療方法帶來的效果”。

基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9在2012年的橫空出世，使得人類通過基因編輯手段治愈遺傳疾病的夢想更近了，也帶動了基因編輯療法開發(fā)和投資的空前繁榮。

公開資料顯示，全球范圍內(nèi)，基因編輯技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)經(jīng)歷了多個階段，從早期的限制性核酸內(nèi)切酶、同源重組、轉(zhuǎn)座子等技術(shù)，到近年來的鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活劑樣效應(yīng)核酸酶（TALEN）和成簇規(guī)律間隔短回文重復(fù)序列（CRISPR）等技術(shù)，基因編輯的效率、精確度和便利性都有了顯著的提高。

其中， CRISPR技術(shù)由于其簡單、高效、低成本和可編程的特點，已經(jīng)成為目前基因編輯領(lǐng)域的主流技術(shù)，引發(fā)了全球的科學(xué)熱潮和產(chǎn)業(yè)競爭。

據(jù)Allied Market Research等公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2021-2022年，全球基因編輯行業(yè)市場規(guī)模由48.11億美元增長至54.12億美元，同比增速為12.49%。預(yù)計到2030年，全球基因編輯市場規(guī)模將達到360.61億美元，年復(fù)合增長率為22.3%。

北京商報記者 方彬楠 趙天舒